汉武帝和汉宣帝先后打败匈奴之后，还继续保持和亲的状态。随着王昭君出塞下嫁匈奴单于，匈奴和汉朝近六十年彼此没有冲突。
东汉初年，匈奴又逐渐强大起来。后来，匈奴内部为了权力和财产分裂为南匈奴和北匈奴。南匈奴和东汉王朝一直保持着友好关系，北匈奴则不断举兵进犯汉地。公元73年，汉明帝派窦固在天山东麓大败北匈奴，占领伊吾卢(哈蜜)，并派人在此屯田戍边。公元89和91年，汉和帝又派窦宪两次打败北匈奴，迫使他们迁往遥远的西方，最后辗转到了欧洲，成了四世纪以后在欧洲出现的匈人的祖先。
西域是"丝绸之路"的通道，处在东汉王朝和匈奴两大势力之间，是双方必争之地。为了牢牢控制这一地区，汉明帝在窦固击败北匈奴之后，派班超出使西域。
班超字仲升，陕西扶风人，其父班彪其兄班固和小妹班昭都是名垂青史的人物。公元73年，他率吏士36人出使西域，首先到达鄯善国，鄯善王起初很热情地招待他们，后来忽然变得冷淡起来。班超问其随员:"你们知道鄯善王为什么对我们不热情了吗?"有人说胡人反复无常，没有别的原因。班超说不对，这一定是有匈奴的使者到来，鄯善王首鼠两端，做不了决定。为了进一步弄清事情的真象，班超把鄯善国侍者喊来，诈问他:“匈奴的使者来了几天?现在哪里?"侍者诚惶诚恐地说:“已经来了三天，住的地方离这儿三十里。"
班超将侍者囚禁起来，召集他的随员与他们共饮。酒酣，班超乘机鼓动说:“你们与我俱在绝境，今匈奴的使者到这才数日，而鄯善王的礼敬已废，假使鄯善王欲将我们送给匈奴怎么办?"随员们心情激愤，都说:"今在危亡之地，愿听主人的安排。"
班超说:“不入虎穴，焉得虎子!现在唯一的办法，就是乘黑夜用火攻打匈奴使者的营房，他们不知道我们的人数有多少，一定会惊慌恐惧，我们定能取胜。这样一来鄯善王就不敢再和匈奴友好了。"
当夜初更时分，班超率领随员三十六人直奔匈奴使者营房，恰逢狂风大作，刮的飞沙走石，天昏地暗，星月无光。班超命十人拿着鼓，藏在营房背后。约定见到火起，就敲鼓呐喊。其余的人都拿着弓箭和刀枪，埋伏在营房两侧。
班超顺风放起火来，营房前后军鼓声和呐喊声响成一片，匈奴使者和他的部下被这突如其来的袭击吓得慌作一团，班超率领部下将三十多人杀死，剩下的一百多人，都被大火烧死。
事后，班超把鄯善王请来，将匈奴使者的头颅拿出来给他看。鄯善王看到班超和其手下这么神勇，当场表示结好大汉，并派其两个儿子出使汉朝为人质。
班超继续西行，先后到了于阗、疏勒等地，西域各国纷纷表示愿与汉朝友好。汉明帝委派班超管理西域，西域与内地的交往更加密切。
公元99年，班超派遣甘英出使大秦，试图开辟欧亚交通线，甘英最远到达波斯湾。"丝绸之路"大大促进了中外经济文化的交流。中国的冶铁术、井渠术、造纸术传入欧洲，中亚葡萄、核桃、瓜果、汗血宝马等传入汉朝，丰富了人民的经济生活。此外，中亚的乐器、乐曲、舞蹈也传入中国，增添了文化艺术的光彩。
